Thời gian dạy học ở Vinh, vốn có ảnh hưởng tinh thần dân tộc của cha, ông có những tiếp xúc đầu tiên với Chủ nghĩa Cộng sản. Năm 1925, ông cùng một số bạn bè trẻ tuổi như Lê Văn Huân, Trần Đình Thanh, Ngô Đức Diễn, Tôn Quang Phiệt... thành lập Hội Phục Việt, sau đổi là Hội Hưng Nam, rồi lại đổi ra Việt Nam Cách mạng Đảng.
Năm 1926, với bí danh Lý Quý, ông đại diện Việt Nam Cách mạng Đảng sang Quảng Châu (Trung Quốc) bàn việc hợp nhất với Việt Nam Cách mạng Thanh niên. Tại Quảng Châu, ông tham gia một số lớp huấn luyện về lý luận và chính trị, được kết nạp vào Cộng sản Đoàn, và được cử về nước hoạt động. Tháng 12 năm 1926, ông về đến Vinh, tham gia cải tổ Việt Nam Cách mạng Đảng theo đường lối và tổ chức của Việt Nam thanh niên cách mạng đồng chí Hội.
Do những hoạt động tích cực của mình, một thời gian sau, ông bị lộ, được tổ chức bố trí sang Quảng Châu để hoạt động với bí danh Lý Viết Hoa. Mùa xuân năm 1927, ông được Nguyễn Ái Quốc cử sang học tại trường Đại học Đông phương (Liên Xô) với bí danh Likvey (Ликвей). Tại đây, chi bộ những người Cộng sản Việt Nam được thành lập, ông được chỉ định làm bí thư chi bộ này.
Một năm sau đó, năm 1928, ông là đại biểu dự Đại hội VI Quốc tế Cộng sản. Khi đó, tại quê nhà, ngày 11 tháng 10 năm 1929, ông bị tòa án Nam triều ở Nghệ An xử án vắng mặt cùng với một số đồng chí của mình.
Tấm biển trên căn hầm tại ngôi nhà số 90 phố Thợ Nhuộm, Hà Nội ghi: Tại đây đồng chí Trần Phú đã viết bản "Luận cương về cách mạng tư sản dân quyền" của Đảng
Tháng 4 năm 1930, ông về nước và được bổ sung vào Ban Chấp hành Trung ương Lâm thời của Đảng (tháng 7). Ông được giao soạn thảo Luận cương Chính trị về vấn đề cách mạng tư sản dân quyền ở Đông Dương.
Tháng 10 năm 1930, Hội nghị lần thứ nhất Ban Chấp hành Trung ương Đảng họp ở Hương Cảng (Trung Quốc) đã thông qua bản Luận cương Chính trị và bầu Ban Chấp hành Trung ương chính thức, ông được bầu Tổng Bí thư của Đảng.
Tháng 3 năm 1931, với bí danh Anh Năm, ông chủ trì Hội nghị Trung ương lần thứ 2 tại Sài Gòn bàn việc chấn chỉnh Đảng sau đợt khủng bố của địch. Hội nghị đã vạch ra nghị quyết về nhiệm vụ hiện tại của Đảng, nghị quyết về tổ chức của Đảng, nghị quyết về cổ động tuyên truyền. Tại hội nghị này, một quyết định về “Tổ chức ra cộng sản thanh niên Đoàn là một nhiệm vụ thâu phục một bộ phận quan trọng của vô sản giai cấp, là một vấn đề cần kíp của Đảng phải giải quyết”. Đây được xem là tiền đề để hình thành Đoàn Thanh niên Cộng sản Hồ Chí Minh về sau này.
“Hãy giữ vững chí khí chiến đấu”
Tuy nhiên, ngay sau Hội nghị, do sự phản bội của Ngô Đức Trì, ngày 19 tháng 4 năm 1931, ông bị thực dân Pháp bắt tại nhà số 66 đường Champane, Sài Gòn.
Biết ông là cán bộ cao cấp, chính quyền thực dân tìm cách dụ dỗ hoặc tra tấn để khai thác thông tin. Nhưng với chí khí kiên cường, ông không bị khuất phục, dù bị đày ải nhiều lần. Ngày 6 tháng 9 năm 1931, ông qua đời tại Nhà thương Chợ Quán ở tuổi 27 với lời nhắn nhủ bạn bè "Hãy giữ vững chí khí chiến đấu".
Ngày 12 tháng 1 năm 1999, hài cốt ông được di dời về an táng tại quê hương Đức Thọ, Hà Tĩnh. Mộ của ông được đặt trên đồi cao xã Tùng Ảnh, phía trước mộ là hàng chữ "Hãy giữ vững chí khí chiến đấu".
gian dạy học ở Vinh, vốn có ảnh hưởng tinh thần dân tộc của cha, ông có những tiếp xúc đầu tiên với Chủ nghĩa Cộng sản. Năm 1925, ông cùng một số bạn bè trẻ tuổi như Lê Văn Huân, Trần Đình Thanh, Ngô Đức Diễn, Tôn Quang Phiệt... thành lập Hội Phục Việt, sau đổi là Hội Hưng Nam, rồi lại đổi ra Việt Nam Cách mạng Đảng.
Năm 1926, với bí danh Lý Quý, ông đại diện Việt Nam Cách mạng Đảng sang Quảng Châu (Trung Quốc) bàn việc hợp nhất với Việt Nam Cách mạng Thanh niên. Tại Quảng Châu, ông tham gia một số lớp huấn luyện về lý luận và chính trị, được kết nạp vào Cộng sản Đoàn, và được cử về nước hoạt động. Tháng 12 năm 1926, ông về đến Vinh, tham gia cải tổ Việt Nam Cách mạng Đảng theo đường lối và tổ chức của Việt Nam thanh niên cách mạng đồng chí Hội.
Do những hoạt động tích cực của mình, một thời gian sau, ông bị lộ, được tổ chức bố trí sang Quảng Châu để hoạt động với bí danh Lý Viết Hoa. Mùa xuân năm 1927, ông được Nguyễn Ái Quốc cử sang học tại trường Đại học Đông phương (Liên Xô) với bí danh Likvey (Ликвей). Tại đây, chi bộ những người Cộng sản Việt Nam được thành lập, ông được chỉ định làm bí thư chi bộ này.
Một năm sau đó, năm 1928, ông là đại biểu dự Đại hội VI Quốc tế Cộng sản. Khi đó, tại quê nhà, ngày 11 tháng 10 năm 1929, ông bị tòa án Nam triều ở Nghệ An xử án vắng mặt cùng với một số đồng chí của mình.
Tấm biển trên căn hầm tại ngôi nhà số 90 phố Thợ Nhuộm, Hà Nội ghi: Tại đây đồng chí Trần Phú đã viết bản "Luận cương về cách mạng tư sản dân quyền" của Đảng
Ban Chấp hành Trung ương Đảng họp ở Hương Cảng (Trung Quốc) đã thông qua bản Luận cương Chính trị và bầu Ban Chấp hành Trung ương chính thức, ông được bầu Tổng Bí thư của Đảng.
12 tháng 1 năm 1999, hài cốt ông được di dời về an táng tại quê hương Đức Thọ, Hà Tĩnh. Mộ của ông được đặt trên đồi cao xã Tùng Ảnh, phía trước mộ là hàng chữ "Hãy giữ vững chí khí chiến đấu".
